新生血管靶向超小超顺磁Fe3O4纳米探针实现
时间依赖的T1-T2双模态肿瘤磁共振成像
磁共振成像(MRI)具有无创和无辐射的特点，常作为一种不可缺少的肿瘤诊断方法。然而由于其较低的灵敏度，需补充使用一些外源性的磁共振造影剂来提高肿瘤组织和正常组织的对比度。临床使用的磁共振造影剂可分为两大类，阳性造影剂(T1对比增强)和阴性造影剂(T2对比增强)。四氧化三铁(Fe3O4)纳米颗粒常作为阴性造影剂，但较小尺寸的Fe3O4纳米颗粒也具有T1对比增强的作用。因此可通过构建Fe3O4纳米探针，实现T1和T2双模态对比增强成像，这种双模态成像能力具有相同的扫描位置并可通过简单的T1和T2序列的改变而实现。
最近，来自东南大学生物科学与医学工程学院的研究者报道了一种超小尺寸(5 nm)的c(RGDyK)修饰的超顺磁Fe3O4纳米探针，该探针具有较高的饱和磁化强度和良好的T1对比增强成像能力，并证明其机制与磁性纳米颗粒的内球模型和外球模型相关。同时，由于表面修饰c(RGDyK)，该纳米探针可主动靶向乳腺癌小鼠肿瘤新生血管，并逐步累积在肿瘤部位，实现具有时间依赖性的T1-T2双模态对比增强的成像效果。在体内磁共振成像实验中，静脉注射该纳米探针30分钟后出现最好的T1对比增强效果，随后逐渐减弱并随着时间延长，在肿瘤部位产生T2对比增强效果。这是由于随着时间的延长，纳米探针在肿瘤部位累积并产生聚积，聚积的纳米探针显示出T2对比增强效果。体外实验证明，分散的纳米探针具有较高的r1值（7.83 mM-1s-1）和较低的r2 / r1值(2.8)， 通过对纳米探针进行交联，聚积的纳米探针水动力尺寸由13 nm增加至33 nm，其r2 / r1值升至19.1，并且聚积后的纳米探针表现出更强的T2对比增强的成像效果。与传统的T1-T2双模态成像的纳米探针相比，该纳米探针的双模态成像能力是一种动态属性而并非是同时表现出双模态增强效果；同时，由于其具有主动靶向能力，该纳米探针可迅速的靶向肿瘤部位并产生聚积，加快的两种模态转换的时间。因此，这种c(RGDyK)修饰的超小Fe3O4纳米探针具有较大的潜力提升磁共振诊断的准确性和灵敏度。相关研究成果在Advanced Functional Materials在线发表：https://onlinelibrary. wiley.com/doi/abs/10.1002/adfm.201802281。论文第一、第二作者是研究生白晨和贾正阳，顾宁教授和张宇教授是论文的共同通讯作者。
图1 超小超顺磁Fe3O4纳米探针
（ＤTEM=5nm，DH=15nm；1.5 PEG/nm2; r1=7.39mM−1s−1，r2/ r1=3）
图2 内球和外球机制贡献超小超顺磁Fe3O4纳米探针的T1弛豫
（c、a. 磷脂PEG修饰的磁性纳米颗粒与弛豫率；d、b.多巴胺PEG修饰的磁性纳米颗粒与弛豫率。内球贡献源于水分子与纳米颗粒表面的Fe离子快速交换耦合，而外球贡献则源于纳米颗粒的超顺磁性通过远程作用影像水分子的弛豫过程；磷脂PEG修饰的磁性纳米颗粒由于表面脂质双层的存在而阻止了水分子向表面的扩散，因而内球贡献减弱，但是外球贡献仍然存在）
图3 聚集导致T1-T2弛豫过程的转变，聚集的纳米颗粒相当于大尺寸的磁性纳米颗粒，能够增强局部磁场不均一性而减小T2弛豫时间，从而贡献T2信号
图4 小鼠皮下乳腺癌T1磁共振成像，RGD修饰磁性纳米探针主动靶向相对于PEG修饰磁性纳米探针的被动靶向具有更好的成像效果
图5 小鼠皮下乳腺癌T2与T2*磁共振成像，RGD修饰磁性纳米探针主动靶向肿瘤并且随时间延长在肿瘤内部发生聚集
之前该课题组的研究者利用该种超小超顺磁Fe3O4纳米探针还实现了肝脏原位肝肿瘤（2-3mm）的主动靶向T1加权成像，从而突破了肝脏原位肿瘤难以实现主动靶向的瓶颈（Theranostics 2016, 6, 1780-1791）。该种纳米探针之所以能够成功躲避肝脏MPS（单核吞噬系统）的吞噬截留，而主动靶向到肝肿瘤，主要源于：（1）超小的纳米尺寸，（2）表面高密度PEG修饰，（3）RGD环肽的靶向修饰。因为该靶向纳米探针以肿瘤新生血管为靶点，因此具有肿瘤广谱靶向性。目前课题组还在小鼠乳腺癌淋巴转移瘤、恶性淋巴瘤模型上成功实现靶向磁共振分子成像。这一新型磁性纳米探针已经获得国家发明专利授权，并将为分子影像及应用领域提供一种强有力的工具。
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