病毒感染过程
病毒对人类健康具有很大的威胁，最主要的原因是其具有惊人的能力去适应宿主，并且当切换到一个新的宿主时会进化出相应的策略逃避抗病毒措施。
在过去几十年内，全球范围内出现的著名的病毒例子主要有非典冠状病毒、西尼罗河病毒、猴痘病毒、汉坦病毒、尼帕病毒、亨德拉病毒、基孔肯雅病毒、禽流感病毒以及现在的新型冠状病毒SARS-CoV-2。
病毒的感染过程主要由病毒和宿主之间复杂的相互作用所控制。所有病毒的蛋白质合成都依赖于宿主细胞。因此，所有的病毒通过大致相似的顺序进行复制（图1）。
图1. 在病毒复制循环中可提供抗病毒靶点的关键步骤
首先，病毒必须与宿主细胞相结合。
然后，病毒及其基因组进入细胞质。基因组从保护衣壳中释放出来，或者是进入细胞核，或者是留在细胞质中被转录，并且在病毒mRNA指导下进行蛋白质合成。最后，病毒进行基因组复制，与病毒结构蛋白一起组装新的病毒粒子，然后从细胞中释放。每一个单独的阶段代表一个可能的抑制目标。然而，能靶向到病毒或者是进入病毒的药物很稀少。
从2009年至2019年FDA总共批准了35款抗病毒新药，其中绝大部分针对的是有人免疫缺陷病毒、乙肝病毒、丙肝病毒和疱疹病毒所导致的慢性感染。而获批用于治疗急性病毒感染的药物数量更为稀少。在过去30年内，FDA仅总共批准了5款抗病毒急性感染药物[3]。
在抗病毒治疗中，很有效的策略是针对病毒进入宿主细胞早期阶段进行干预治疗。生物的相互作用通常是多价的，微生物和宿主细胞之间的相互作用通常包含受体多重拷贝及配体的结合。他们相互协同，导致增加特异性及效率的结合作用，并且在细胞遭受攻击时产生微生物菌剂。病毒的附着和进入宿主细胞是病毒表面化合物和细胞膜受体之间多价相互作用的一个极好的例子。在病毒附着宿主细胞期间，干扰这些识别过程，从而阻止病毒进入细胞，可以发展纳米抗病毒药物。
金属纳米粒子的抗病毒活性
金属纳米材料如Ag、Cu、Zn、Ti、Au、Mg都具有抗微生物性能。银从古代开始就被认为具有抗感染和防止食物腐败的效果。银能释放Ag+离子，通过抑制呼吸酶以及干扰DNA功能，对细菌生长有很强的抑制作用。
银纳米颗粒
银在低浓度时对人体无毒性，与抗生素相比，微生物对Ag不易产生抗药性。银纳米颗粒在伤口敷料、医疗器械的涂层、浸渍纺织品织物等方面有广泛应用[4]。采用纳米银浸渍纺织物可以持续释放Ag+从而增强抗菌功效。采用纳米银处理的烧伤创面，可以促使无疤痕愈合，美容效果更好[5]。纳米银对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有明显的抗菌效果[6,7]。
体外实验证明纳米银对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、霍乱弧菌和枯草芽孢杆菌活性有影响。较低浓度的纳米银颗粒能够持续抑制大肠杆菌的表达。银或锌纳米粒与氨苄西林、青霉素G、阿莫西林、卡那霉素、红霉素、克林霉素、氯霉素和万古霉素对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、伤寒沙门氏菌和黄体微球菌有协同杀菌作用。金属纳米颗粒潜在抗微生物应用研究比较广泛，从理论上来说，金属纳米颗粒也能具有抗病毒活性，然而只有少量的工作集中在检测金属纳米颗粒与病毒的相互作用，而且也只有很少的研究显示金属纳米颗粒（主要是Ag纳米颗粒）可以作为抗病毒剂。
表1中列举了金属纳米颗粒(主要是Ag纳米颗粒)的尺寸，表面修饰以及抑制病毒的作用机理。
表1. 抗病毒纳米粒子，具体参考文献请参照文献[1-2]出处
Ag纳米颗粒是最有效的金属类抗病毒剂。Ag纳米颗粒在抑制病毒上主要还是干扰病毒与宿主细胞的相互作用，抑制病毒与细胞的相结合。
研究显示，Ag纳米颗粒可用作抗病毒药物对抗人免疫缺陷病毒1型（HIV-1）、牛痘病毒、乙型肝炎病毒、呼吸道合胞体病毒、单纯疱疹病毒1型（HSV-1）、猴痘病毒、流感病毒和塔卡里伯病毒。Ag纳米颗粒在抗病毒效应上并没有特定的病毒科类别限制，因此Ag纳米颗粒更适合于发展成广谱的抗病毒剂。
金纳米颗粒
Au纳米颗粒的抗病毒性上必须依赖于表面修饰。在Au纳米颗粒上偶联的有机分子会提高这些小分子的抗病毒活性。例如：
- 在Au纳米颗粒上包裹两亲性硫酸盐化合物能够结合在HIV包膜的糖蛋白gp120从而抑制HIV进入细胞。
- 唾液酸（SA）功能化的金纳米颗粒（2 nm, 14 nm）可以抗流感病毒并且很少量的14 nm的金纳米颗粒( nmol浓度)可以抑制红血球凝聚。
- 巯基乙烷磺酸钠（MES）修饰的Au纳米颗粒可以通过阻止早期阶段的病毒复制来抑制HSV-1的感染。
- 多价水溶性的Au糖化纳米颗粒可以用于抑制HIV gp120受体结合活性。
- 糖蛋白gp120位于病毒包膜并且与DC-SIGN（树突状细胞特异性细胞间黏附分子-3 结合非整合素因子）相结合。
- 多价水溶性Au糖化粒子能够模拟DC-SIGN并且阻止gp120与DC-SIGN相结合[2]。
另外，金属纳米颗粒还可以用于从地表水和地下水中除去常见的致病性病毒，如腺病毒、诺如病毒、轮状病毒和甲型肝炎病毒，从而提供安全用水。
其中二氧化钛是一种光催化剂，可以用于水处理。TiO2能产生活性氧（ROS）如羟基自由基和过氧化氢，具有抗菌性和灭活病毒的潜力。若在TiO2中掺杂Ag可以极大地增加羟基自由基的产生，增加光催化灭活病毒的能力。CuI纳米颗粒持续产生的Cu+离子也会产生ROS氧化破坏病毒的蛋白衣壳[2]。
在研制治疗病毒性疾病药物的过程中，很难避免出现耐药病毒株和与长期使用相关药物的不良副作用。因此，多学科研究努力结合经典流行病学和临床方法开发改良抗病毒药物。金属纳米颗粒，尤其是银或金制成的纳米颗粒，已被证明对广谱病毒具有抗病毒作用，不会出现耐药性。纳米颗粒和病毒表面蛋白之间可能存在直接的相互作用。但更需要了解纳米颗粒和病毒相互作用的确切位点，以及如何对纳米颗粒进行表面修饰来获得更宽范围、更有效的抗病毒性能。
除了与病毒表面糖蛋白的直接相互作用外，金属纳米颗粒还可能获得通过与病毒基因组(DNA或RNA)的相互作用进入细胞并发挥其抗病毒活性。此外，受感染细胞的细胞内腔室由于病毒过度拥挤，宿主细胞因子必须允许病毒复制和适当产生子代病毒。金属纳米颗粒与这些因子之间的相互作用，将影响病毒复制，也可能代表了金属纳米颗粒抑制病毒的另一种作用机制(图2)。
图2. 病毒感染真核细胞和金属纳米颗粒抗病毒机制示意图
目前，在对纳米粒子和病毒相互作用的研究仍存在一些争议。例如纳米粒子的形状、大小以及与病毒相互作用时空间排列顺序对纳米粒子与病毒相互作用效率的影响。另外已有的对纳米材料的抗病毒活性的研究主要是集中在Au、Ag纳米材料，还没有关于其他金属纳米颗粒抗病毒效果的报道。但表面修饰能赋予金属纳米粒子多变的性能，相信这次疫情让我们意识到在病毒研究方面知识储备非常单薄，未来将会有更多的纳米材料作为抗病毒药物的相关研究。
[1] Galdiero S. et al.,Silver Nanoparticles as Potential Antiviral Agents. Molecules 2011, 16,8894-8918.
[2] Rai M., Metalnanoparticles: The protective nanoshield against virus infection. Crit. Rev.Microbiol., 2016; 42(1): 46–56.
[3]http://www.biochemsafebuy.com/m/article/102504
[4] Tang, B.; Wang, J.;Xu, S.; Afrin, T.; Xu, W.; Sun, L.; Wang, X., Application of anisotropic silvernanoparticles: Multifunctionalization of wool fabric. J. Colloid Interface Sci.2011, 356, 513–518.
[5] Chaloupka, K.;Malam, Y.; Seifalian, A. M., Nanosilver as a new generation of nanoproduct inbiomedical applications. Trends Biotechnol. 2010, 28, 580–588.
[6] Sondi, I.;Salopek-Sondi, B., Silver nanoparticles as antimicrobial agent: A case study onE. coli as a model for Gram-negative bacteria. J. Colloid Interface Sci. 2004,275, 177–182.
[7]Wei, D.; Sun, W.; Qian, W.; Ye, Y.; Ma, X., The synthesis of chitosan-basedsilver nanoparticles and their antibacterial activity. Carbohydr. Res. 2009,344, 2375–2382.
[8]Draz, M.S. et al., Applications of gold nanoparticles in virus detection.Theranostics 2018; 8(7):1985-2017.
[9]Wu R. Q. et al., Concentration of hepatitis A virus in milk usingprotamine-coated iron oxide (Fe3O4) magneticnanoparticles. 2019, 84, 103236.
