「肿瘤光动力治疗（PDT）」介绍及纳米材料的潜在应用
日期：
2020-07-08
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光动力治疗（PDT）是基于微创的新型肿瘤治疗方法，利用光敏剂（血卟啉类、改性卟啉、二氢卟吩、酞菁类等）吸收可见-近红外光促使光敏剂与分子氧化反应，产生高活性光化学产物¾活性氧物质（ROS），诱导肿瘤细胞凋亡或坏死。
自PDT问世来，由于其较高选择性、低细胞毒性、微创、不会引起耐药性，可进行重复治疗，该治疗手段经常被用在肿瘤领域的临床治疗。然而，大多数光敏剂缺乏肿瘤的高特异性，并且水溶性较差，容易形成聚集体从而降低光活性。纳米载体如聚合物纳米粒子、蛋白纳米粒子、介孔硅纳米粒子、金纳米粒子在光动力治疗可作为体内有效递送光敏剂的方式。另外一些自身能产生ROS效应的纳米粒子如ZnO、TiO2、富勒烯、石墨烯、氧化铁、碳纳米管纳米粒子等在光动力治疗中也具有潜在的应用。光动力治疗癌症通常具有两阶段过程。首先，光敏剂通过静脉注射进入体内。一段时间后，光敏剂通过血液循环富集到癌细胞周围。在特定波长激光照射下，光敏剂激发肿瘤部位的氧气发生不完全氧化转变成活性氧物种或单线态氧，从而引起血管损坏或者直接杀死肿瘤细胞。
光动力治疗具有较高的选择性。光敏剂的溶解度及表面电荷会影响其在肿瘤细胞中分布。阳离子化合物会集中在线粒体，而阴离子化合物会进入溶酶体。另外光敏剂在亚细胞的分布会随着孵育时间及光照射的改变，重新分布到其他的细胞器中。还可以将光敏剂负载到对肿瘤有特异性的载体上，如低密度脂蛋白（LDL），由于肿瘤细胞的LDL受体过表达，因此肿瘤细胞更容易内化这种LDL-光敏剂复合物。
图1：通过静脉注射光敏剂进行光动力治疗的几个过程：光敏剂通过静脉注射；光敏剂聚集到肿瘤并且到达非靶向的组织（皮肤、眼睛）；光敏剂被适当波长的光活化。在非靶向组织中的光敏剂在日光照射下会产生副作用；肿瘤消退。
光动力治疗肿瘤的具体机理如图2所示：光敏剂进入细胞并被特定波长照射后，吸收能量由基态跃迁至单重激发态，再经系间窜越过程转化成三重激发态，随后三重激发态产生单线态氧（1O2）及活性氧物种（如过氧化氢，超氧阴离子）作为细胞毒性物开始对细胞直接或间接杀伤。
（1）对肿瘤的直接杀伤：光动力治疗会引起一系列的细胞内分子信号通路改变，最后引起细胞凋亡、细胞质溶胀、细胞器失效以及细胞膜破裂。
（2）对肿瘤血管的损伤：肿瘤组织血管与正常组织血管不同，存在内皮形态异常、不连续、形态不规则、渗透性增加等特点，与正常上皮细胞相比，肿瘤细胞更容易对光敏剂进行胞内蓄积。光动力治疗可以破坏肿瘤相关的血管，导致肿瘤由于缺氧或者缺营养而死亡。
（3）局部的免疫反应。光动力治疗能驱动局部很强的免疫反应，促进多种蛋白酶体、过氧化物酶体、血管活性物质、自由基、凝血级联因子、细胞生长子等免疫调制剂的生成。
图2：在肿瘤光动力治疗中，光敏剂吸收光，产生单线态氧1O2及活性氧物种能够（1）通过引起细胞坏死或者凋亡直接杀死肿瘤细胞，（2）引起肿瘤静脉血管的破坏，（3）产生严重的免疫相应。
光动力治疗的局限性
目前限制光动力治疗的因素主要有：
（1）目前临床治疗上使用的光动力治疗光源是波长为630 nm的红光光源，由于在病变组织中的穿透能力有限，所以对某些病变不能单独使用；
（2）接受一定剂量光动力治疗的患者会产生皮肤光毒反应；（3）在实体瘤中，由于肿瘤组织代谢旺盛，细胞乏氧间接限制了光动力治疗中ROS产生，阻碍了PDT过程；（4）大多数光敏剂缺乏肿瘤的特异性，并且水溶性较差，容易形成聚集体从而降低光活性。因此构建纳米光敏剂载体，增加肿瘤靶向性，减少正常组织的光毒反应；或直接采用自身产生ROS效应的纳米粒子，构建近红外光（800 nm以上）的治疗方案以提高临床对于深度病灶的治疗效果；通过智能纳米载体构建克服肿瘤内的缺氧环境，加强光动力治疗的效果；将光动力治疗与光热治疗结合起来，增强疗效是PDT的发展方向。
纳米材料在光动力治疗中的应用
针对之前所提到的光动力治疗过程中的光源、光毒、乏氧、肿瘤靶向性等问题，纳米材料的参与带来了解决契机。
具体来说，纳米材料在PDT中所扮演的角色主要是分为四类：
（1）纳米材料作为光敏剂载体。纳米材料可以避免光敏剂形成多聚体，保持其光敏活性。同时纳米材料作为光敏剂载体可以促进所携带光敏剂分子被细胞有效内吞及靶向性聚集，还能在肿瘤组织内凭借渗透和滞留效应，增加光敏剂的有效浓度，从而提高PDT效果。
材料举例：脂质体、聚合物胶束、脂蛋白纳米粒、多聚糖纳米粒、介孔二氧化硅、纳米金、多功能磁颗粒等。其中纳米金不仅可以运载光敏剂，其表面等离子共振会增加光动力治疗效果。而且具有近红外吸收的纳米金与光敏剂结合体发生光热和光动力协调效应，可以调节治疗光源，并对肿瘤进行协同治疗。材料举例：MnO2纳米粒可作为纳米酶可催化H2O2分解来提高肿瘤部位氧气含量，也可以在肿瘤酸性微环境中分解而产生氧气；Pt纳米酶也被用于分解H2O2来提高肿瘤部位氧气含量；全氟化溴辛烷等具有高溶解氧能力的化合物可设计成纳米载体来供氧；还可以采用血红蛋白等天然大分子来递送氧气。（3）纳米材料具有本征光动力性质。此类光敏剂是通过纳米材料固有的光吸收，发生与有机光敏剂类似的光化学反应来杀死肿瘤细胞。材料举例：纳米富勒烯、碳纳米管、石墨稀、TiO2纳米颗粒、ZnO纳米颗粒。例如TiO2本身具有催化效应，能够在光照下产生活性氧从而杀死肿瘤细胞，并且在整个过程中不需要外界氧的参与，这种特性可以避免在光动力疗法中由于实体肿瘤内部乏氧而带来的疗效减低。
（4）纳米材料为光敏剂提供能量转换。此类纳米材料泛指能被外界能量活化并将能量传递给光敏剂的纳米材料，其最大优势是改变传统光敏剂的可见光入射范围，提高其在近红外区的光吸收。
纳米材料及针对肿瘤微环境设计的智能纳米药物载体系统能有效解决光敏剂在PDT治疗过程中表现的光敏剂活性低、对正常组织光敏毒性高、药物血液半衰期短、疏水易聚集、稳定性差、肿瘤选择性低等问题，可通过材料的设计采用近红外光激发解决治疗深度的问题，也可以利用携带氧或产生氧物质进入肿瘤区域解决肿瘤乏氧问题，并采取协同治疗方式提高肿瘤PDT治疗的有效性。
[1] Light-ResponsiveNanostructured Systems for Applications in Nanomedicine (Topics in CurrentChemistry)，SalvatoreSortino Editor, Springer; 1sted. 2016.
[2] 纳米材料在光动力治疗中的应用，刘惠玉、田捷，中华核医学与分子影像杂志，2016，36，7-9.
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