Nature Communications原位水凝胶喷剂
术后肿瘤复发转移和伤口愈合治疗新工具
.......
色素瘤是一种由黑色素细胞（melanocyte）发展而来的恶性肿瘤，通常发生在皮肤上，但也可能发生在其他组织或器官中，如眼睛、黏膜、甚至消化道等处。黑色素瘤的发生与多种因素有关，包括遗传因素、紫外线暴露、免疫系统疾病等。早期发现黑色素瘤并及时治疗是至关重要的，因为黑色素瘤在早期阶段通常是可治愈的。治疗方法包括手术切除、放疗、化疗和免疫疗法等。然而，临床治疗仍然存在一些局限性。对于晚期黑色素瘤，即使采用了多种治疗手段，也可能发生复发和转移，预后较差。此外，对于一些患者，肿瘤可能对治疗产生耐药性，导致治疗效果下降。临床治疗虽然已取得一定进展，但仍需要进一步的研究和探索，以提高黑色素瘤患者的治疗效果和生存率。
手术后缺氧微环境的恶化被认为是肿瘤复发/转移和伤口愈合延迟的主要原因。该工作设计并构建了一种可喷雾的治疗性水凝胶(HIL@Z/P/H)，包封肿瘤靶向纳米药物和光合蓝藻(PCC 7942)，以防止肿瘤复发/转移，同时促进伤口愈合。在雌性小鼠术后B16F10黑色素瘤模型中，纳米药物可以通过肿瘤细胞内光动力治疗（PDT）诱导的级联反应破坏细胞氧化还原稳态。此外，PCC 7942光合作用产生的O2不仅可以促进氧化应激引发的细胞死亡，防止残余肿瘤细胞局部复发，还可以阻断缺氧诱导因子1α的信号通路，抑制肿瘤细胞的远处转移。此外，持久的氧气供应和PCC 7942分泌的细胞外囊泡（EVs）共同促进血管生成，加速伤口愈合过程。综上所述，所开发的HIL@Z/P/H既能预防肿瘤复发/转移，又能促进伤口愈合，在癌症术后治疗中具有很大的应用潜力。
1. 靶向肿瘤治疗：HIL@Z纳米药物在近红外激光照射下能够实现对肿瘤的靶向治疗。通过PDT诱导的级联反应，HIL@Z纳米药物能够同时增加细胞内活性氧等物质并降低GSH水平，从而破坏细胞内的氧化还原稳态，达到治疗效果。2. 逆转缺氧微环境：持久可控的氧气支持光合作用的PCC 7942能够有效逆转肿瘤细胞和术后伤口床的缺氧微环境。补充氧气不仅能增强PDT诱导的亚硝应激引发的细胞死亡，防止残余肿瘤细胞的局部复发，还能阻断HIF1α信号通路，抑制其远处转移。3. 促进血管生成和伤口愈合：HIL@Z/P/H表现出促进血管生成和伤口愈合的行为。这部分归功于PCC 7942分泌的EVs和光合作用产生的氧气的协同作用，为伤口床的修复提供了良好的环境。
图1：可喷雾HIL@Z/P/H在肿瘤术后治疗中有效预防肿瘤复发/转移同时促进伤口愈合的示意图
图2：纳米颗粒的表征：a. SEM, b. TEM，c.元素分布，d.不同纳米颗粒的粒径分布，e. zeta电势，f. UV-vis光谱，g. FT-IR光谱，h. XRD谱图。
图3：可喷雾剂HIL@Z/P/H的特性及光合产氧能力。a. 不同水凝胶凝胶化前后的照片；b. 不同放大倍数下HIL@Z/P/H的SEM图像；c. HIL@Z/P/H的元素分布图；d. HIL@Z/P/H荧光图像；e. HIL@Z/P/H在不同天数的储存过程中释放的溶解氧；f.光触发循环O2生成HIL@Z/P/H。
图4： HIL@Z/P/H在黑色素瘤不完全切除模型上的体内抗肿瘤性能。a. 在不完全黑色素瘤切除模型中HIL@Z/P/H抑制肿瘤复发的示意图；b. 不同组在14天治疗期间的肿瘤/伤口部位照片；c. 第14天不同治疗后的切除肿瘤照片；d. 肿瘤体积变化；e. 肿瘤重量变化；f. 小鼠存活率变化、g. 肿瘤切片H&E、TUNEL、Ki67和HIF-1α染色及h-j. 对应定量分析；k. 肺部肿瘤转移情况。
图5：HIL@Z/P/H对伤口愈合的体内促进作用。a. HIL@Z/P/H促进全层皮肤缺损小鼠模型创面愈合的示意图；b. 皮肤创面照片；c. 未愈合创面痕迹；d. 治疗期间各组创面面积定量分析；e. 不同组伤口完全闭合时间；f. 各组创面第12天H&E、Masson染色。
-END-